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Doença de Chagas | Novo Alvo Quimioterápico e Inibidores

Artigos Científicos
Alane Beatriz Vermelho126/07

A doença de Chagas, ou tripanossomíase americana, é endêmica em diversas regiões das Américas Central e do Sul. É uma doença tropical negligenciada (DTN), assim como a leishmaniose, doença do sono e malária. Juntas, são responsáveis por 50% das mortes anuais causadas pelas DTN. Apresenta incidência anual de 28 mil casos na região das Américas, com estimativa de aproximadamente 8 milhões de portadores da doença, provocando cerca de 12.000 mortes/ano. No Brasil, estima-se que haja cerca de 3 milhões de infectados e, somente entre os anos de 2005 e 2008, foram reportados 444 novos casos por ingestão de alimentos infectados, levando a 14 mortes.

A doença é causada pelo Trypanosoma cruzi e tem duas fases distintas: aguda, que pode levar à morte, especialmente crianças pequenas; e crônica, na qual vários órgãos do corpo são afetados, podendo causar lesões fatais no coração e no sistema digestivo.

A transmissão da doença pode ocorrer por meio de insetos triatomíneos hematófagos, principalmente dos gêneros Triatoma e Rhodnius, por transfusão sanguínea, via placenta e pela ingestão de alimentos infectados com o parasito.

Nosso laboratório – BIOINOVAR, na Universidade Federal do Rio de Janeiro – tem se dedicado à pesquisa de novos fármacos e alvos quimioterápicos para essa doença. As opções terapêuticas para o tratamento são limitadas ao benznidazol e nifurtimox, desenvolvidos há mais de quatro décadas. Em virtude de sua alta toxicidade, o nifurtimox não é mais comercializado no Brasil desde a década de 1980. Em ensaios clínicos, ambos os medicamentos diminuem a parasitemia e a letalidade, mas não levam à cura parasitológica. O benznidazol apresenta sérios efeitos colaterais, tais como distúrbios digestivos, erupções cutâneas, dores articulares e musculares, neuropatia periférica e distúrbios da hematopoese, que podem requerer a interrupção do tratamento.

Neste contexto, em colaboração com o Instituto Militar de Engenharia (IME) e a Universidade de Florença, por meio do Dr. Claudiu T. Supuran e colaboradores, foi realizada uma pesquisa que levou à descoberta de um novo alvo, a enzima anidrase carbônica no Trypanosoma cruzi. A enzima foi inibida por novos derivados sintéticos do ácido 4,5-di-hidro-isoxazol-5-carbóxi-hidroxâmico; sintetizados pela Dra. Giseli Capaci Rodrigues e pelo Dr. Alcino Palermo de Aguiar, do IME.

Um dos derivados (5 g) foi avaliado e mostrou características muito promissoras como agente antitripanosomacida. Excelentes valores para a inibição do crescimento de todas as três formas de desenvolvimento do parasita foram observados a baixas concentrações (valores de IC50 de 7,0 uM para < 1 uM). O composto demonstrou índice de seletividade (IS) de 6,7 e falta de citotoxicidade para células de macrófagos. Estudos preliminares in vivo com camundongos tratados com esse composto demonstraram que esse derivado foi mais eficaz que o benznidazol, que é o fármaco padrão para doença de Chagas. Esses resultados são promissores para o desenvolvimento de novos alvos e fármacos para a doença de Chagas.

01

Figura 1.  Derivado 5g -3-[4-(benzyloxy)phenyl]-N-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide

 Bibliografia

Lindoso JAL, Lindoso AAB. Neglected tropical diseases in Brazil. Rev. Inst. Med.Trop. São Paulo. 2009; 51(5):247-253.

Molina I, Gómez I, Prat. J, Salvador F, Treviño B, Sulleiro E et al. Randomized trial of posaconazole and benznidazole for chronic Chagas’ disease. A. N. Engl. J. Med.. 2014; 370(20):1899-1908.

MS (2015). Ministério da Saúde – Secretaria de Vigilância em Saúde. Boletim epidemiológico. Doença de Chagas aguda no Brasil: série histórica de 2000 a 2013. 2015; 46(21):1-9. Disponível em: http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2015/agosto/03/2014-020..pdf. Acesso em: 07/07/2016.

Pan P, Vermelho AB, Capaci RG, Scozzafava A, Tolvanen ME, Parkkila S et al. Cloning, Characterization, and Sulfonamide and Thiol Inhibition Studies of an α-Carbonic Anhydrase from Trypanosoma cruzi, the Causative Agent of Chagas Disease. J. Med. Chem. 2013; 56:1761-1771.

Rodrigues GC, Feijó DF, Bozza MT, Pan P., Vullo D, Parkkila S et al. Design, synthesis, and evaluation of hydroxamic acid derivatives as promising agents for the management of Chagas disease. Journal of medicinal chemistry. 2013; 57(2):298-308.

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Comentários

  • Maria Cristina P. P. Reis Mansur
    agosto 1, 2016 at 4:57 pm

    Parabéns Prof Alane Beatriz Vermelho pela pesquisa de alto nível científico!!!

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Sobre o Autor

Alane Beatriz Vermelho

Alane Beatriz Vermelho

Bióloga. Mestra e Doutora em Ciências (Microbiologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Professora Associada da UFRJ. Coordenadora do Laboratório da Rede de Biotecnologia BIOINOVAR (Unidade de Biocatálise, Bioprodutos e Bioenergia), da UFRJ. Diretora do Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, da UFRJ. Membro do Grupo Executivo do Complexo Industrial das Ciências da Vida (GECIV), do Comitê de Gestão e Avaliação da Propriedade Intelectual da UFRJ e do grupo de trabalho (GT) - Microbiologia do Instituto Brasileiro de Petróleo, Gás e Biocombustíveis (IBP). Ex-Coordenadora da Interação Academia–Indústria na Coordenadoria de Relações Institucionais e Articulações com a Sociedade (CRIAR) da UFRJ.

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