Doença de Chagas | Novo Alvo Quimioterápico e Inibidores

A doença de Chagas, ou tripanossomíase americana, é endêmica em diversas regiões das Américas Central e do Sul. É uma doença tropical negligenciada (DTN), assim como a leishmaniose, doença do sono e malária. Juntas, são responsáveis por 50% das mortes anuais causadas pelas DTN. Apresenta incidência anual de 28 mil casos na região das Américas, com estimativa de aproximadamente 8 milhões de portadores da doença, provocando cerca de 12.000 mortes/ano. No Brasil, estima-se que haja cerca de 3 milhões de infectados e, somente entre os anos de 2005 e 2008, foram reportados 444 novos casos por ingestão de alimentos infectados, levando a 14 mortes.

A doença é causada pelo Trypanosoma cruzi e tem duas fases distintas: aguda, que pode levar à morte, especialmente crianças pequenas; e crônica, na qual vários órgãos do corpo são afetados, podendo causar lesões fatais no coração e no sistema digestivo.

A transmissão da doença pode ocorrer por meio de insetos triatomíneos hematófagos, principalmente dos gêneros Triatoma e Rhodnius, por transfusão sanguínea, via placenta e pela ingestão de alimentos infectados com o parasito.

Nosso laboratório – BIOINOVAR, na Universidade Federal do Rio de Janeiro – tem se dedicado à pesquisa de novos fármacos e alvos quimioterápicos para essa doença. As opções terapêuticas para o tratamento são limitadas ao benznidazol e nifurtimox, desenvolvidos há mais de quatro décadas. Em virtude de sua alta toxicidade, o nifurtimox não é mais comercializado no Brasil desde a década de 1980. Em ensaios clínicos, ambos os medicamentos diminuem a parasitemia e a letalidade, mas não levam à cura parasitológica. O benznidazol apresenta sérios efeitos colaterais, tais como distúrbios digestivos, erupções cutâneas, dores articulares e musculares, neuropatia periférica e distúrbios da hematopoese, que podem requerer a interrupção do tratamento.

Neste contexto, em colaboração com o Instituto Militar de Engenharia (IME) e a Universidade de Florença, por meio do Dr. Claudiu T. Supuran e colaboradores, foi realizada uma pesquisa que levou à descoberta de um novo alvo, a enzima anidrase carbônica no Trypanosoma cruzi. A enzima foi inibida por novos derivados sintéticos do ácido 4,5-di-hidro-isoxazol-5-carbóxi-hidroxâmico; sintetizados pela Dra. Giseli Capaci Rodrigues e pelo Dr. Alcino Palermo de Aguiar, do IME.

Um dos derivados (5 g) foi avaliado e mostrou características muito promissoras como agente antitripanosomacida. Excelentes valores para a inibição do crescimento de todas as três formas de desenvolvimento do parasita foram observados a baixas concentrações (valores de IC50 de 7,0 uM para < 1 uM). O composto demonstrou índice de seletividade (IS) de 6,7 e falta de citotoxicidade para células de macrófagos. Estudos preliminares in vivo com camundongos tratados com esse composto demonstraram que esse derivado foi mais eficaz que o benznidazol, que é o fármaco padrão para doença de Chagas. Esses resultados são promissores para o desenvolvimento de novos alvos e fármacos para a doença de Chagas.

Figura 1.  Derivado 5g -3-[4-(benzyloxy)phenyl]-N-hydroxy-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide

 Bibliografia

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